耐药性是指药物对于治疗对象逐渐失去效力的状态。这是一种常见的现象，也是许多癌症治疗中面临的主要挑战之一。甲氨蝶呤片的用药时间与是否出现耐药性有关，而耐药性的出现则受多种因素的影响。

首先，甲氨蝶呤片耐药性的发生与个体遗传基因有关。不同个体的基因变异可能使得药物的代谢和作用目标发生变化，导致药物对肿瘤细胞的效果减弱。这种情况下，即使患者一直在接受甲氨蝶呤片治疗，药物的抗癌作用也会逐渐减弱。

其次，甲氨蝶呤片耐药性还可能与肿瘤细胞的突变有关。肿瘤细胞具有高度的遗传变异性，这使得它们可以逃避药物的杀伤作用。在长期接受甲氨蝶呤片治疗的患者中，一些肿瘤细胞可能会发生突变，导致对药物产生耐药性。这种突变可以通过多种途径实现，例如下调药物的靶标表达、增加耐药相关的蛋白质表达等。

此外，甲氨蝶呤片治疗期间，患者的生活方式和药物使用方法也可能影响耐药性的产生。一些研究表明，不恰当的甲氨蝶呤片剂量、不规律的用药时间以及不良的生活习惯，如吸烟、喝酒、不健康的饮食等，都可能增加耐药性的风险。

然而，有些患者在长期使用甲氨蝶呤片后仍然对药物保持敏感。这是因为不同个体的反应存在差异，有些人的肿瘤细胞对甲氨蝶呤片具有较高的敏感性，即使接受长期治疗也不会出现耐药性。

面对药物耐药性的挑战，临床医生和研究人员一直在努力寻找解决方法。一种策略是联合使用不同机制的抗癌药物，以减少耐药性的发生。另外，研究也表明，通过改变甲氨蝶呤片的用药方案，如调整剂量、间歇用药等，也可以延缓耐药性的产生。此外，还可以结合其他治疗手段，如放疗、免疫治疗等，以提高治疗效果。

总之，甲氨蝶呤片作为一种常用的抗癌药物，其耐药性的发生是一种常见而严重的问题。患者在使用甲氨蝶呤片治疗时，应遵循医嘱，定期进行复查，并与医生密切沟通，以便及时调整治疗方案。此外，针对耐药性的问题，研究人员仍然需要进一步的努力，以寻找更有效的治疗策略，提高患者的生存质量和治疗效果。