治疗皮癣的特效药肽？

生物大分子单克隆抗体突破了传统治疗的局限，通过靶向可溶性细胞因子或细胞膜表面受体，为中重度银屑病患者的临床治疗带来了一次疗效革新[3]。

与此同时，针对细胞内信号传导通路上的关键分子进行靶向干预也成为一个新的研究热点。

目前，已有多个小分子药物进入后期临床研发阶段，为银屑病治疗带来新的选择，有助于满足临床个体化治疗需求。

把握制胜关键，小分子靶向药物精准切断细胞内信号传导银屑病发病机制复杂，由IL-23介导的Th17途径活化被认为是银屑病发生发展的主要免疫学机制[4]。

IL-23信号通过酪氨酸激酶2（TYK2）/Janus激酶2（JAK2）信号传导和转录激活蛋白（STAT）通路在细胞内传导，并介导关键炎症介质的转录，进而导致角质形成细胞增殖、血管生成介质和内皮黏附分子表达增加，促进炎症细胞在病变皮肤中浸润，从而导致银屑病的一系列症状产生[1]。

以单克隆抗体为代表的生物制剂已经取得了巨大成功，但是生物制剂等大分子药物难以进入活细胞内发挥作用。

作为全新的治疗策略，小分子药物针对细胞内信号传导的关键分子进行靶向干预，切断关键通路的细胞内信号传导，从而阻断银屑病发病机制相关炎症通路，最终实现银屑病的治疗。

小分子靶向药竞相登场，研究进展迅速目前在研的小分子靶向药物大多以磷酸二酯酶4（PDE4）、JAK1-3、TYK2鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体、维A酸相关孤核受体（ROR）等在细胞传导通路中起到关键作用的细胞因子作为主要靶点。

根据其作用的不同通路（腺苷水解相关的通路、JAK-STAT通路以及其他关键通路炎症细胞因子相关通路），现阶段在研小分子靶向药物包括以下几类[4]：▎（一）与腺苷水解通路相关的小分子靶向药：1.PDE4抑制剂：PDE4是一种广泛分布于多种免疫细胞的代谢酶，可促进环磷酸腺苷（cAMP）的降解，促进IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-23等多种与银屑病发病相关的炎症介质产生。

PDE4抑制剂通过阻止cAMP水解，减少相关促炎细胞因子的表达。

代表药物包括口服药阿普米司特、外用药Roflumilast等[1,3]。

口服PDE4抑制剂阿普米司特于2014年在美国获批用于治疗中重度斑块状银屑病以及关节病型银屑病，于2024年在我国获批用于治疗中重度斑块状银屑病。

在多项Ⅲ期临床研究中，阿普米司特治疗中重度斑块状银屑病16周，患者银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）改善达75%（PASI75）或以上的比例为28.8%~39.8%，均高于安慰剂组[4]。

外用PDE4抑制剂roflumilast已完成Ⅲ期临床研究，尚未正式报告研究结果[4]。

▎（二）与JAK-STAT通路相关的小分子靶向药物：JAK/STAT通路是银屑病发生发展中关键的细胞因子受体信号传导通路之一，通过阻断JAK/STAT通路实现银屑病靶向精准治疗也是一直以来国内外重点聚焦的的研究方向。

JAK是Janus Kinase的缩写，而Janus意指罗马神话中的“双面神”雅努斯，当年发现它的科学家们借用“双面神”来类比JAK“具有两个十分相似的结构域”这一标志性特征[5]。

两个结构域分别是活性结构域（JH1）和调节结构域（JH2），其中JH1上的ATP结合位点可与ATP发生结合，进而促使激酶磷酸化从而发挥催化活性；而JH2通过调节JH1的ATP结合位点的构象变化，从而影响JAK激酶的活化[6]。

图1：JAK家族分子结构域示意图JAK家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种非受体型酪氨酸蛋白激酶，通过传递来自Ⅰ、Ⅱ型细胞因子受体的信号来调节炎症反应，使STAT蛋白磷酸化，继而介导多种信号分子传导，激活或者抑制多种基因转录而发挥作用[7]。

JAK1介导了与多种自身免疫性疾病相关发病机制通路信号传导；JAK2可通过与自身配对转运细胞因子以调节红细胞生成、骨髓细胞生成和炎症等功能。

JAK3主要表达于骨髓细胞、胸腺细胞等多种造血组织细胞、NK细胞，以及活化的B淋巴细胞和T淋巴细胞，也是治疗自身免疫性疾病的热门靶点；而TYK2参与调节自身免疫性疾病和炎症性疾病的信号通路传导[8]。

通常，TYK2/JAK家族两两成员配对组合，进而与特定的细胞因子受体的胞内区域相互作用[6]。

图2：TYK2/JAK-STAT信号通路介导的下游细胞应答可以看出，TYK2/JAK-STAT通路参与介导Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体下游的信号转导，也是调控银屑病发病机制的关键靶点。

因此，银屑病治疗研究领域以JAK家族为靶点，进行了很多药物研发工作。

1.JAK1/2/3抑制剂：第一代JAK抑制剂托法替布是首个获批用于自身免疫性疾病的抑制剂，可较强抑制JAK1和JAK3激酶，同时对JAK2和TYK2也有一定抑制作用。

在早期Ⅲ期临床试验中，托法替布表现出一定临床获益，但也同时对治疗安全性带来了一定挑战。

2024年美国食品药品监督管理局（FDA）批准托法替布用于关节病型银屑病的治疗，但出于对治疗风险的顾虑，拒绝批准其用于斑块状银屑病的治疗[4]。

第二代JAK抑制剂乌帕替尼凭借其在靶分子JAK1的高选择性展现了一定疗效和安全性优势，在欧美国家及中国获批用于成人活动性关节病型银屑病的治疗[4]。

其他JAK1-3抑制剂包括巴瑞替尼、peficitinib、solcitinib、itacitinib以及国内研发的JAK1-3抑制剂杰克替尼等，由于其大多处于Ⅱ期临床试验或更早阶段，因而在银屑病治疗中应用仍有待进一步的临床研究证实[4]。

值得注意的是，鉴于JAK家族激酶介导的JAK-STAT信号通路调控多个细胞因子和炎症通路，靶向JAK1-3的抑制剂往往同时对机体免疫、造血及代谢等生理功能带来一定影响，因而在JAK1-3抑制剂治疗银屑病时，可能存在严重感染、心血管疾病、肿瘤等药物相关不良事件的发生风险，临床应用中应慎重权衡[4,6]。

2.TYK2抑制剂：同为JAK家族，TYK2的命名方式却区别于家族其他成员。

这是由于TYK2是JAK家族中最早被发现的激酶，尚未有统一的命名规则，所以并没有按照JAK来命名。

除此之外，不同于JAK1/2/3激酶既参与免疫信号调节，又参与了机体造血、脂质代谢等许多种生理功能，TYK2激酶主要介导I型干扰素、IL-12、IL-23等细胞因子驱动的促炎、促免疫信号传导和细胞应答[9]。

因此，高选择性TYK2抑制剂相比于其他JAK抑制剂，在发挥临床疗效的同时可以避免对广泛免疫系统的影响，可以达到更好的风险与获益的平衡[4]。

既往的大多数JAK激酶抑制剂均为竞争性抑制剂，即抢占激酶JH1区域的ATP结合位点，使激酶无法与ATP结合并被磷酸化激活，然而JAK家族的活性结构域存在相似性，竞争性抑制就可能产生脱靶效应。

另外，TYK2竞争性抑制剂PF-06826647和TYK2变构抑制剂NDI-034858用于治疗中重度斑块状银屑病患者的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期研究已完成[4,14]。

其余TYK2抑制剂的研发仍处于早期阶段，其安全性和疗效仍待进一步明确[4]。

▎（三）靶向其他通路的小分子靶向药：1.S1P受体激动剂：S1P受体激动剂通过激活鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1），促进受体内化，破坏S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞成熟和迁移，从而起到降低外周血淋巴细胞数量的作用。

2.RORγt抑制剂：RORγt抑制剂通过作用于重要的协同转录因子RORγt以期抑制Th17细胞分化从而减少银屑病症状。

3.受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）抑制剂：RIPK1抑制剂通过影响介导炎症细胞凋亡和炎性细胞因子的产生的信号通路，从而减少细胞损伤和炎症反应。

4.核因子E2相关因子2（NRF2）激动剂：NRF2激动剂可通过激活NRF2促进抗炎反应，同时抑制核因子κB（NF-κB）介导的促炎因子生成而发挥抗炎作用。

5.其他小分子靶向口服药物还包括组胺H4受体拮抗剂ZPL-3893787和JNJ-38518168、降钙素基因相关肽受体拮抗剂rimegepant和盐诱导激酶抑制剂GLPG3970等。

6.其他小分子靶向外用药物包括芳香烃受体调节剂本维莫德乳膏、内源性硫酸化氧甾醇DUR-928、选择性含溴结构域和额外终端域家族蛋白抑制剂BOS-475以及我国研发的NF-κB通路抑制剂CKBA外用乳膏等。

但鉴于上述针对其他信号传导通路的小分子抑制剂尚处于临床研究早期阶段，其疗效和安全性仍待进一步研究数据加以证实，因而并未开展广泛临床应用[4]。

一方面，小分子靶向药物进一步丰富了对银屑病精准治疗的选择；另一方面，考虑到银屑病患者大多需要长期用药，口服药物提供了更加便捷的给药方式，避免了注射可能带来的不良反应，同时无需冷藏保存也更加方便，有助于提高药物可及性。